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Hereditäre Netzhautdystrophien

Einführung, Spezifische Informationen und Differenzialdiagnose

1. Anatomie und Physiologie der Netzhaut und Aderhaut
2. Pathophysiologie der Netzhaut und Aderhaut
3. Kurze Einführung in die Genetik
4. Betreuung der Patienten
5. Diagnostik
6. Fragen der Klassifizierung
7. Generalisierte Netzhaut-Aderhautdystrophien
8. Regional begrenzte Netzhaut-Aderhautdystrophien
9. Syndrome mit Netzhaut-Aderhautdystrophien
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(Laurence-Moon-)Bardet-Biedl Syndrom

Laurence und Moon beschrieben eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, geistiger Retardierung, Hypogonadismus und spastischer Paraplegie. Bardet und Biedl beobachteten eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, Polydaktylie, kongenitaler Fettsucht, geistiger Retardierung und Hypogonadismus. Nierenfunktionsstörungen können ebenfalls auftreten. Beide Syndrome werden in der Literatur teils getrennt, teils gemeinsam betrachtet. Molekulargenetisch umfassen diese Syndrome eine heterogene Gruppe mit wahrscheinlich variabler Krankheitsausprägung.

• Synonym:-
• Englisch: Bardet Biedl syndrome
• Häufigkeit: relativ häufig
• Genetik:
  • Autosomal rezessiv:
    • Mutationen in folgenden Genen: ARL6, BBS1, BBS2 (20%), BBS4 (3-6%), BBS7, MKKS, TTC8
    • weitere chromosomale Genlokalisationen: BBS5
    • teils triallele Vererbung: zwei BBS2 Allele und ein drittes BBS4- oder MKKS-Allel
    • bei Mutationen im BBS3-Gen eher milder Verlauf mit normaler Intelligenz und reversibler Fettsucht
• Symptomatik:
  • Sehr variable Ausprägung von Sehstörungen, wobei sowohl eine Visusminderung als auch Gesichtsfeldausfälle im Vordergrund stehen können
  • Die Polydaktylie wird in der Regel frühzeitig operativ korrigiert, bei Verdacht muss gezielt nach dieser Operation gefragt werden
• Morphologie:
  • Ophthalmoskopie: Pigmentepitheldefekte, Knochenkörperchen, Gefäßverengung, Schießscheibenmakulopathie und Papillenabblassung in variabler Ausprägung und Verteilung
• Funktionsdiagnostik:
  • Visus: normal oder variabel reduziert
  • Farbensehen: variable unspezifische Störungen
  • Gesichtsfeld: variable Ausfälle in Korrelation zur Verteilung der klinisch sichtbaren Veränderungen
  • Ganzfeld-ERG: variable Amplitudenreduktion, wobei sowohl die stäbchen- als auch die zapfenabhängigen Reizantworten stärker betroffen sein können
  • EOG: reduzierter bis fehlender Hellanstieg
• Therapie:
  • keine kausale Therapie, am Auge ev. vergrößernde Sehhilfen, weiter Therapie abhängig von der übrigen Organbeteiligung
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Syndrome mit Netzhaut-Aderhautdystrophien

Eine Vielzahl von Syndromen ist mit dystrophischen Veränderungen der Netzhaut assoziiert. Die ophthalmologische Untersuchung ist von Bedeutung, weil okuläre Symptome bei bestimmten Syndromen obligat oder als Frühzeichen vorkommen. Bei manchen Stoffwechselerkrankungen ist eine diätetische Therapie möglich.

• Häufiger: Usher Syndrome, Kearns-Sayre Syndrom, Bardet-Biedl Syndrom.
• Sehr selten: Refsum Syndrom, Abetalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig Syndrom)
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Makuladystrophien

• Häufiger: M. Stargardt, M. Best, Adulte vitelliforme Makuladystrophie, x-chromosomale Retinoschisis, zentrale areoläre Aderhautdystrophie
• Selten: Musterdystrophien des retinalen Pigmentepithels, North Carolina Makuladystrophie, familiäre Drusen
• Extrem selten: Bietti`s kristalline Dystrophie, dominante zystoide Makuladystrophie, Fenestrated Sheen Makuladystrophie, helicoide peripapilläre chorioretinale Dystrophie, Müller Zell Sheen Dystrophie, retikuläre Dystrophie, familiäre foveale Retinoschisis
  
  
• Makuladystrophien unklarer Zuordnung: Festlegung auf eine bestimmte Makuladystrophie nicht sicher möglich
  
  
• Gemeinsame Symptomatik: Visusminderung, relatives oder absolutes Zentralskotom, Farbsinnstörungen
• Blendungsempfindlichkeit bei Makuladystrophien seltener als bei Zapfendystrophie
• Morphologisch zu Beginn oft nur unspezifische Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, erst später zeigen sich die klassischen Symptome einer Erkrankung
• In Spätstadien mit ausgeprägten atrophischen Veränderungen ist die Differenzialdiagnose zwischen verschiedenen Makuladystrophien und eine Abgrenzung zur altersabhängigen Makuladegeneration schwierig
• In Spätstadien kann bei den meisten Makuladystrophien eine choroidale Neovaskularisation auftreten
• Ganzfeld-ERG ist oft wenig verändert, im multifokalen ERG ist bereits früh ein Funktionsverlust erkennbar
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Periphere Netzhaut-Aderhautdystrophien

• Im Gegensatz zu den Makuladystrophien sind auf die periphere Netzhaut beschränkte Netzhaut-Aderhautdystrophien extrem selten.
• Die am besten definierte Erkrankung ist die autosomal dominante Vitreoretinochoroidopathie.
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Usher Syndrome

Der Begriff Usher Syndrom bezeichnet eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von autosomal rezessiv vererbten Erkrankungen mit gleichzeitigem Auftreten von Hörstörungen und einer Retinitis pigmentosa-ähnlichen Netzhaut-Aderhautdystrophie.

• Englisch: Usher syndrome
• Häufigkeit: relativ häufig
• Genetik:
  • Autosomal rezessiv: Mutationen in folgenden Genen: CDH23 (Typ 1d; 56%), MYO7A (Typ 1b), PCDH15 (Typ 1f), USH1C (Typ 1c), SANS (Typ 1g), USH2A (Typ 2a), MASS1 (Typ 2c), USH3A (Typ 3a)
  • Weitere chromosomale Genlokalisationen: USH1E, USH2B (die früher vermutet Genlokalisation USH1A existiert nicht)
  • Digenische Vererbung: möglicherweise Taubheit bei gleichzeitigem Vorliegen von Mutationen im USH3A-Gen und MYO7A-Gen
  • Hinweis: bei Mutation in einigen Genen kann auch eine Einzelsymptomatik auftreten (Familienanamnese!):
    • autosomal rezessive Retinitis pigmentosa ohne Schwerhörigkeit (USH2A)
    • autosomal rezessive Schwerhörigkeit ohne Retinitis pigmentosa (CDH23, MYO7A, USH1C, USH2B)
• Symptomatik:
  • Typ 1(a-g): kongenitale schwere Taubheit, Sprachentwicklungsstörungen, vestibuläre Störungen, präpubertärer Beginn der Netzhaut-Aderhautdystrophie
  • Typ 2(a-c): partielle Taubheit, keine vestibuläre Störungen, variabler Beginn der Netzhaut-Aderhautdystrophie
  • Typ 3: Netzhaut-Aderhautdystrophie beginnt während der Pubertät mit progredientem Hörverlust (selten)
• Morphologie:
  • Retinitis pigmentosa ähnliche Netzhautveränderungen
• Funktionsdiagnostik:
  • Visus: relativ lange gut, möglicherweise bei Typ 1 eher reduziert als bei Typ 2
  • Farbensehen: in späten Stadien unspezifische Farbverwechslungen
  • Gesichtsfeld: mittlerperiphere Ausfälle, progrediente konzentrische Einengung
  • ERG: Typ 1: nicht nachweisbar unter Standardbedingungen, Typ 2,3: stark reduziert bis nicht nachweisbar unter Standardbedingungen
• Besonderheiten:
  • Differenzialdiagnose: auch andere Syndrome können die Kombination von Hörstörungen und Retinitis pigmentosa aufweisen (u. a. Refsum Syndrom, Bardet-Biedl Syndrom, Kearns-Sayre Syndrom).
  • Usher Typ 1 umfaßt ca. 5% aller Patienten mit kongenitalen schwerer Taubheit
  • Bei MASS1-Mutationen können Zahnfehlbildungen auftreten
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Kearns-Sayre Syndrom

• Häufigkeit: selten
• Genetik: mitochondriale Vererbung (KSS)
• Symptomatik:
  • Visusminderung mit variablem Beginn, seltener Nachtsehstörungen
• Klinische Befunde:
• Es finden sich in variabler Ausprägung Netzhaut-Aderhautdystrophie, externer Ophthalmoplegie, Ptosis, Herzleitungsstörungen
• Zahlreiche weitere Symptome (u. a. Muskeldystrophie, Hörstörungen, vestibuläre, zerebelläre und endokrine Dysfunktionen, Zwergwuchs) können auftreten
• Ophthalmoskopie: Es finden sich Pigmentveränderungen, die allerdings meist feiner sind als klassische Knochenkörperchen (Salz und Pfefferfundus). Die retinalen Veränderungen können sowohl in der Peripherie als auch in der Makula beginnen
• Funktionsdiagnostik:
• Visus: variable Reduktion
• Farbensehen: variable, unspezifische Störungen
• Gesichtsfeld: variable Ausfälle
• ERG: gering verändert bis nicht nachweisbar unter Standardbedingungen, es können sowohl die zapfen- als auch die stäbchenabhängigen Reizantworten stärker reduziert sein.
• EOG: normaler bis fehlender Hellanstieg
• Besonderheiten:
  • Das Kearns-Sayre Syndrom gehört zu einer Gruppe mitochondrial vererbter Erkrankungen (mitochondriale Myopathien), die sich in ihrem Erscheinungsbild überschneiden. Dazu gehören die chronische progressive externe Ophthalmoplegie, das MELAS- und das MERRF-Syndrom. Spezifische Muskelfaserveränderungen ('ragged red fibers') finden sich in einer Muskelbiopsie.
  • Bei Verdacht auf Kearns-Sayre Syndrom muss eine pädiatrische und kardiologische Untersuchung erfolgen.
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(Laurence-Moon-)Bardet-Biedl Syndrom

Laurence und Moon beschrieben eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, geistiger Retardierung, Hypogonadismus und spastischer Paraplegie. Bardet und Biedl beobachteten eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, Polydaktylie, kongenitaler Fettsucht, geistiger Retardierung und Hypogonadismus. Nierenfunktionsstörungen können ebenfalls auftreten. Beide Syndrome werden in der Literatur teils getrennt, teils gemeinsam betrachtet. Molekulargenetisch umfassen diese Syndrome eine heterogene Gruppe mit wahrscheinlich variabler Krankheitsausprägung.

• Synonym:-
• Englisch: Bardet Biedl syndrome
• Häufigkeit: relativ häufig
• Genetik:
  • Autosomal rezessiv:
    • Mutationen in folgenden Genen: ARL6, BBS1, BBS2 (20%), BBS4 (3-6%), BBS7, MKKS, TTC8
    • weitere chromosomale Genlokalisationen: BBS5
    • teils triallele Vererbung: zwei BBS2 Allele und ein drittes BBS4- oder MKKS-Allel
    • bei Mutationen im BBS3-Gen eher milder Verlauf mit normaler Intelligenz und reversibler Fettsucht
• Symptomatik:
  • Sehr variable Ausprägung von Sehstörungen, wobei sowohl eine Visusminderung als auch Gesichtsfeldausfälle im Vordergrund stehen können
  • Die Polydaktylie wird in der Regel frühzeitig operativ korrigiert, bei Verdacht muss gezielt nach dieser Operation gefragt werden
• Morphologie:
  • Ophthalmoskopie: Pigmentepitheldefekte, Knochenkörperchen, Gefäßverengung, Schießscheibenmakulopathie und Papillenabblassung in variabler Ausprägung und Verteilung
• Funktionsdiagnostik:
  • Visus: normal oder variabel reduziert
  • Farbensehen: variable unspezifische Störungen
  • Gesichtsfeld: variable Ausfälle in Korrelation zur Verteilung der klinisch sichtbaren Veränderungen
  • Ganzfeld-ERG: variable Amplitudenreduktion, wobei sowohl die stäbchen- als auch die zapfenabhängigen Reizantworten stärker betroffen sein können
  • EOG: reduzierter bis fehlender Hellanstieg
• Therapie:
  • keine kausale Therapie, am Auge ev. vergrößernde Sehhilfen, weiter Therapie abhängig von der übrigen Organbeteiligung
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Refsum Syndrom

• Englisch: Refsum syndrome
• Synonym: Heredopathia atactica polyneuritiformis
• Häufigkeit: extrem selten
• Genetik:
  • Autosomal rezessiv: Mutationen in folgenden Genen: PEX1, PHYH (beide Proteine sind wichtig für den Phytansäure-Stoffwechsel)
• Symptomatik:
  • Beginn meist vor dem 20. Lebensjahr
  • Retinitis pigmentosa-ähnlich, Nachtblindheit kann das Erstsymptom sein
  • Visusminderung
• Klinische Befunde:
  • Retinitis pigmentosa-ähnliche Netzhautveränderungen
  • Periphere Neuropathien
  • Zerebelläre Ataxie
  • Schwerhörigkeit
  • Kardiale Arrhythmien
• Funktionsdiagnostik:
  • Visus: progrediente Reduktion
  • Gesichtsfeld: Ringskotome und konzentrische Einengung
  • ERG: stark reduziert bis nicht nachweisbar unter Standardbedingungen
• Besonderheiten:
  • Diagnostik: Phytansäurebestimmung im Blut
  • Therapie: phytansäurearme Diät, ev. Apherese-Behandlung
  • Weitere seltene Syndrome mit Netzhaut-Aderhautdystrophie und Störungen im Phytansäure-Stoffwechsel wurden ebenfalls beschrieben
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Andere Syndrome

Zahlreiche weitere Syndrome und Speicherkrankheiten sind mit Netzhaut-Aderhautdystrophien assoziiert. Sie werden der Seltenheit wegen in einer sicher inkompletten Übersicht aufgelistet (ad = autosomal dominant; ar = autosomal rezessiv; x = x-chromosomal vererbt). Diese Übersicht wird derzeit überarbeitet und erweitert.

• Adrenoleukodystrophien (ar, x)
• Aicardi Syndrom (nur Frauen betroffen)
• Alagille Syndrom
  • Genetik: autosomal dominant: Mutationen im JAG1-Gen
  • Klinische Befunde;
    • Retina: Chorioretinale Atrophie
    • Multiple andere Organe betroffen
• Alport Syndrom (ad, x)
  
• Alström Syndrom
  • Genetik: autosomal rezessiv: Mutationen im ALMS1-Gen
  • Klinische Befunde:
    • Retina: Zapfen-Stäbchendystrophie
    • Allgemein: Diabetes, Fettsucht, Kardiomyopathie
• Arima Syndrom
• Ataxie und Retinitis pigmentosa
  • Genetik: autosomal rezessive Retinitis pigmentosa und autosomal rezessive oder dominante Ataxie: Mutationen im TTPA-Gen
  • Klinische Befunde:
    • Retina: Retinitis pigmentosa ähnliche Netzhautdystrophie
    • Allgemein: Ataxie
• Ataxie, rezessiv mit Retinitis pigmentosa
  • Genetik: autosomal rezessiv, Mutationen im AXPC1-Gen
  • Klinische Befunde:
    • Retina: Retinitis pigmentosa ähnliche Netzhautdystrophie
    • Allgemein: Ataxie
• Ataxie, spinocerebellär
  • Genetik: autosomal dominant: Mutationen im SCA7-Gen
  • Klinische Befunde:
    • Retina: Makuladystrophie oder Zapfen-Stäbchendystrophie
    • Allgemein: Ataxie
• Batten Syndrom = Ceroid-Lipofuszinose 3 (ar)
  • Genetik: autosomal rezessiv, Mutationen im CLN3-Gen
  • Klinische Befunde:
    • juveniler Beginn
    • Retina: generalisierte Dystrophie mit Pigmentierungen
    • Zerebral: spätere mentale Retardierung
• Ceroid-Lipofuszinosen (ar) , andere
• Cockayne Syndrom (ar)
• Cohen Syndrom (ar)
• Diffuse mesangiale Sklerose
• Flynn-Aird Syndrom (ad)
• Galactosialidose
• Hallervorden-Spatz Syndrom (ar)
• Hallgren Syndrom (ar)
• Homozystinurie (ar)
• Hooft Syndrom (ar)
• Hyperoxalurie (ar)
• Infantile Osteopetrose (ar)
• Jeune Syndrom (ar)
• Joubert Syndrom (ar)
• Kjellin Syndrom (ar)
• Kniest Syndrom (ad)
• Knobloch Syndrom (ar)
• Leigh Syndrom (m: MTATP6)
• Makuladystrophie mit Typ 2 Diabetes und Taubheit (m: MTTL1)
• Makuladystrophie mit frühem Haarverlust (ar: Mutationen im CDH3-Gen)
• Mucolipidosen
• Mukopolysaccharidosen (ar, x)
• Myotone Dystrophie Curshmann-Steinert (ad)
• Olivopontocerebelläre Atrophie (ad)
• Optikusatrophie mit Taubheit und Dystonie (x: Mutationen im TIMM8A-Gen)
• Optikusatrophie mit Ataxie
  • Genetik: autosomal rezessiv, Mutationen im OPA3-Gen
  • Klinische Befunde:
    • Auge: Optikusatrophie
    • Ataxie
    • 3-Methylglutaconic Azidurie
• Pseudoxanthoma elasticum
  • Genetik: autosomal rezessiv oder dominant: Mutationen im ABCC6-Gen (60-80%)
  • Klinische Befunde: Abnormalitäten an Haut, Bruch Membran und Arterienwänden
• Renal-Kolobom Syndrom
  • Genetik: autosomal dominant: Mutationen im PAX2-Gen
  • Klinische Befunde:
    • Fehlbildungen am Auge: Kolobome
    • Fehlbildungen der Niere
• Retinitis pigmentosa mit Myopathie (x: Mutationen im PGK1-Gen)
• Retinitis pigmentosa mit neurologischen und Entwicklungsstörungen (m: MTATP6)
• Retinitis pigmentosa mit progressivem Hörverlust (m: MTTS2)
• Ring Chromosom 17 mit gefleckter Retina
• Saldino-Mainzer Syndrom
• Sjögren-Larsson Syndrom (ar)
• Sphingolipidosen (ar)
• Senior-Loken Syndrom (ar)
• Trichomegalie, Netzhaut-Aderhautdystrophie und Wachstumsstörung (ar)
• Werner Syndrom (ar)
• Wolfram Syndrom
  • Genetik: autosomal rezessiv: Mutationen im WFS1-Gen; weitere Genlokalisation: WFS2
  • Klinische Befunde:
    • Retina: Optikusatrophie
    • Allgemein: Diabetes, Taubheit
    • Besonderheit: ein Hörverlust für niedrige Frequenzen ohne schwere Taubheit kann dominant vererbt werden (WFS1-Gen)
• Zellweger Syndrom (ar)
• Zystinose (ar)
10. Stationäre Netzhautfunktionsstörungen
11. Hereditäre vaskuläre Netzhauterkrankungen
12. Hereditäre Optikusatrophien
13. Altersabhängige Makuladegeneration (in Vorbereitung)
14. Differenzialdiagnosen zu Netzhaut-Aderhautdystrophien
15. Hinweise zu Entstehung und Hintergrund des Textes
16. Index der Krankheitsbegriffe