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Hereditäre Netzhautdystrophien

Einführung, Spezifische Informationen und Differenzialdiagnose

  1. Anatomie und Physiologie der Netzhaut und Aderhaut
  2. Pathophysiologie der Netzhaut und Aderhaut
  3. Kurze Einführung in die Genetik
  4. Betreuung der Patienten
  5. Diagnostik
  6. Fragen der Klassifizierung
  7. Generalisierte Netzhaut-Aderhautdystrophien
  8. Regional begrenzte Netzhaut-Aderhautdystrophien
  9. Syndrome mit Netzhaut-Aderhautdystrophien
  10. Diese Artikelserie schließen

    (Laurence-Moon-)Bardet-Biedl Syndrom

    Laurence und Moon beschrieben eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, geistiger Retardierung, Hypogonadismus und spastischer Paraplegie. Bardet und Biedl beobachteten eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, Polydaktylie, kongenitaler Fettsucht, geistiger Retardierung und Hypogonadismus. Nierenfunktionsstörungen können ebenfalls auftreten. Beide Syndrome werden in der Literatur teils getrennt, teils gemeinsam betrachtet. Molekulargenetisch umfassen diese Syndrome eine heterogene Gruppe mit wahrscheinlich variabler Krankheitsausprägung.

    • Synonym:-
    • Englisch: Bardet Biedl syndrome
    • H√§ufigkeit: relativ h√§ufig
    • Genetik:
      • Autosomal rezessiv:
        • Mutationen in folgenden Genen: ARL6, BBS1, BBS2 (20%), BBS4 (3-6%), BBS7, MKKS, TTC8
        • weitere chromosomale Genlokalisationen: BBS5
        • teils triallele Vererbung: zwei BBS2 Allele und ein drittes BBS4- oder MKKS-Allel
        • bei Mutationen im BBS3-Gen eher milder Verlauf mit normaler Intelligenz und reversibler Fettsucht
    • Symptomatik:
      • Sehr variable Auspr√§gung von Sehst√∂rungen, wobei sowohl eine Visusminderung als auch Gesichtsfeldausf√§lle im Vordergrund stehen k√∂nnen
      • Die Polydaktylie wird in der Regel fr√ľhzeitig operativ korrigiert, bei Verdacht muss gezielt nach dieser Operation gefragt werden
    • Morphologie:
      • Ophthalmoskopie: Pigmentepitheldefekte, Knochenk√∂rperchen, Gef√§√üverengung, Schie√üscheibenmakulopathie und Papillenabblassung in variabler Auspr√§gung und Verteilung
    • Funktionsdiagnostik:
      • Visus: normal oder variabel reduziert
      • Farbensehen: variable unspezifische St√∂rungen
      • Gesichtsfeld: variable Ausf√§lle in Korrelation zur Verteilung der klinisch sichtbaren Ver√§nderungen
      • Ganzfeld-ERG: variable Amplitudenreduktion, wobei sowohl die st√§bchen- als auch die zapfenabh√§ngigen Reizantworten st√§rker betroffen sein k√∂nnen
      • EOG: reduzierter bis fehlender Hellanstieg
    • Therapie:
      • keine kausale Therapie, am Auge ev. vergr√∂√üernde Sehhilfen, weiter Therapie abh√§ngig von der √ľbrigen Organbeteiligung

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    Syndrome mit Netzhaut-Aderhautdystrophien

    Eine Vielzahl von Syndromen ist mit dystrophischen Ver√§nderungen der Netzhaut assoziiert. Die ophthalmologische Untersuchung ist von Bedeutung, weil okul√§re Symptome bei bestimmten Syndromen obligat oder als Fr√ľhzeichen vorkommen. Bei manchen Stoffwechselerkrankungen ist eine di√§tetische Therapie m√∂glich.

    • H√§ufiger: Usher Syndrome, Kearns-Sayre Syndrom, Bardet-Biedl Syndrom.
    • Sehr selten: Refsum Syndrom, Abetalipoprotein√§mie (Bassen-Kornzweig Syndrom)

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    Makuladystrophien

    • H√§ufiger: M. Stargardt, M. Best, Adulte vitelliforme Makuladystrophie, x-chromosomale Retinoschisis, zentrale areol√§re Aderhautdystrophie
    • Selten: Musterdystrophien des retinalen Pigmentepithels, North Carolina Makuladystrophie, famili√§re Drusen
    • Extrem selten: Bietti`s kristalline Dystrophie, dominante zystoide Makuladystrophie, Fenestrated Sheen Makuladystrophie, helicoide peripapill√§re chorioretinale Dystrophie, M√ľller Zell Sheen Dystrophie, retikul√§re Dystrophie, famili√§re foveale Retinoschisis

    • Makuladystrophien unklarer Zuordnung: Festlegung auf eine bestimmte Makuladystrophie nicht sicher m√∂glich

    • Gemeinsame Symptomatik: Visusminderung, relatives oder absolutes Zentralskotom, Farbsinnst√∂rungen
    • Blendungsempfindlichkeit bei Makuladystrophien seltener als bei Zapfendystrophie
    • Morphologisch zu Beginn oft nur unspezifische Ver√§nderungen des retinalen Pigmentepithels, erst sp√§ter zeigen sich die klassischen Symptome einer Erkrankung
    • In Sp√§tstadien mit ausgepr√§gten atrophischen Ver√§nderungen ist die Differenzialdiagnose zwischen verschiedenen Makuladystrophien und eine Abgrenzung zur altersabh√§ngigen Makuladegeneration schwierig
    • In Sp√§tstadien kann bei den meisten Makuladystrophien eine choroidale Neovaskularisation auftreten
    • Ganzfeld-ERG ist oft wenig ver√§ndert, im multifokalen ERG ist bereits fr√ľh ein Funktionsverlust erkennbar

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    Periphere Netzhaut-Aderhautdystrophien

    • Im Gegensatz zu den Makuladystrophien sind auf die periphere Netzhaut beschr√§nkte Netzhaut-Aderhautdystrophien extrem selten.
    • Die am besten definierte Erkrankung ist die autosomal dominante Vitreoretinochoroidopathie.

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    Usher Syndrome

    Der Begriff Usher Syndrom bezeichnet eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von autosomal rezessiv vererbten Erkrankungen mit gleichzeitigem Auftreten von Hörstörungen und einer Retinitis pigmentosa-ähnlichen Netzhaut-Aderhautdystrophie.

    • Englisch: Usher syndrome
    • H√§ufigkeit: relativ h√§ufig
    • Genetik:
      • Autosomal rezessiv: Mutationen in folgenden Genen: CDH23 (Typ 1d; 56%), MYO7A (Typ 1b), PCDH15 (Typ 1f), USH1C (Typ 1c), SANS (Typ 1g), USH2A (Typ 2a), MASS1 (Typ 2c), USH3A (Typ 3a)
      • Weitere chromosomale Genlokalisationen: USH1E, USH2B (die fr√ľher vermutet Genlokalisation USH1A existiert nicht)
      • Digenische Vererbung: m√∂glicherweise Taubheit bei gleichzeitigem Vorliegen von Mutationen im USH3A-Gen und MYO7A-Gen
      • Hinweis: bei Mutation in einigen Genen kann auch eine Einzelsymptomatik auftreten (Familienanamnese!):
        • autosomal rezessive Retinitis pigmentosa ohne Schwerh√∂rigkeit (USH2A)
        • autosomal rezessive Schwerh√∂rigkeit ohne Retinitis pigmentosa (CDH23, MYO7A, USH1C, USH2B)
    • Symptomatik:
      • Typ 1(a-g): kongenitale schwere Taubheit, Sprachentwicklungsst√∂rungen, vestibul√§re St√∂rungen, pr√§pubert√§rer Beginn der Netzhaut-Aderhautdystrophie
      • Typ 2(a-c): partielle Taubheit, keine vestibul√§re St√∂rungen, variabler Beginn der Netzhaut-Aderhautdystrophie
      • Typ 3: Netzhaut-Aderhautdystrophie beginnt w√§hrend der Pubert√§t mit progredientem H√∂rverlust (selten)
    • Morphologie:
      • Retinitis pigmentosa √§hnliche Netzhautver√§nderungen
    • Funktionsdiagnostik:
      • Visus: relativ lange gut, m√∂glicherweise bei Typ 1 eher reduziert als bei Typ 2
      • Farbensehen: in sp√§ten Stadien unspezifische Farbverwechslungen
      • Gesichtsfeld: mittlerperiphere Ausf√§lle, progrediente konzentrische Einengung
      • ERG: Typ 1: nicht nachweisbar unter Standardbedingungen, Typ 2,3: stark reduziert bis nicht nachweisbar unter Standardbedingungen
    • Besonderheiten:
      • Differenzialdiagnose: auch andere Syndrome k√∂nnen die Kombination von H√∂rst√∂rungen und Retinitis pigmentosa aufweisen (u. a. Refsum Syndrom, Bardet-Biedl Syndrom, Kearns-Sayre Syndrom).
      • Usher Typ 1 umfa√üt ca. 5% aller Patienten mit kongenitalen schwerer Taubheit
      • Bei MASS1-Mutationen k√∂nnen Zahnfehlbildungen auftreten

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    Kearns-Sayre Syndrom

    • H√§ufigkeit: selten
    • Genetik: mitochondriale Vererbung (KSS)
    • Symptomatik:
      • Visusminderung mit variablem Beginn, seltener Nachtsehst√∂rungen
    • Klinische Befunde:
      • Es finden sich in variabler Auspr√§gung Netzhaut-Aderhautdystrophie, externer Ophthalmoplegie, Ptosis, Herzleitungsst√∂rungen
      • Zahlreiche weitere Symptome (u. a. Muskeldystrophie, H√∂rst√∂rungen, vestibul√§re, zerebell√§re und endokrine Dysfunktionen, Zwergwuchs) k√∂nnen auftreten
      • Ophthalmoskopie: Es finden sich Pigmentver√§nderungen, die allerdings meist feiner sind als klassische Knochenk√∂rperchen (Salz und Pfefferfundus). Die retinalen Ver√§nderungen k√∂nnen sowohl in der Peripherie als auch in der Makula beginnen
    • Funktionsdiagnostik:
      • Visus: variable Reduktion
      • Farbensehen: variable, unspezifische St√∂rungen
      • Gesichtsfeld: variable Ausf√§lle
      • ERG: gering ver√§ndert bis nicht nachweisbar unter Standardbedingungen, es k√∂nnen sowohl die zapfen- als auch die st√§bchenabh√§ngigen Reizantworten st√§rker reduziert sein.
      • EOG: normaler bis fehlender Hellanstieg
    • Besonderheiten:
      • Das Kearns-Sayre Syndrom geh√∂rt zu einer Gruppe mitochondrial vererbter Erkrankungen (mitochondriale Myopathien), die sich in ihrem Erscheinungsbild √ľberschneiden. Dazu geh√∂ren die chronische progressive externe Ophthalmoplegie, das MELAS- und das MERRF-Syndrom. Spezifische Muskelfaserver√§nderungen ('ragged red fibers') finden sich in einer Muskelbiopsie.
      • Bei Verdacht auf Kearns-Sayre Syndrom muss eine p√§diatrische und kardiologische Untersuchung erfolgen.

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    (Laurence-Moon-)Bardet-Biedl Syndrom

    Laurence und Moon beschrieben eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, geistiger Retardierung, Hypogonadismus und spastischer Paraplegie. Bardet und Biedl beobachteten eine Assoziation zwischen einer Netzhaut-Aderhautdystrophie, Polydaktylie, kongenitaler Fettsucht, geistiger Retardierung und Hypogonadismus. Nierenfunktionsstörungen können ebenfalls auftreten. Beide Syndrome werden in der Literatur teils getrennt, teils gemeinsam betrachtet. Molekulargenetisch umfassen diese Syndrome eine heterogene Gruppe mit wahrscheinlich variabler Krankheitsausprägung.

    • Synonym:-
    • Englisch: Bardet Biedl syndrome
    • H√§ufigkeit: relativ h√§ufig
    • Genetik:
      • Autosomal rezessiv:
        • Mutationen in folgenden Genen: ARL6, BBS1, BBS2 (20%), BBS4 (3-6%), BBS7, MKKS, TTC8
        • weitere chromosomale Genlokalisationen: BBS5
        • teils triallele Vererbung: zwei BBS2 Allele und ein drittes BBS4- oder MKKS-Allel
        • bei Mutationen im BBS3-Gen eher milder Verlauf mit normaler Intelligenz und reversibler Fettsucht
    • Symptomatik:
      • Sehr variable Auspr√§gung von Sehst√∂rungen, wobei sowohl eine Visusminderung als auch Gesichtsfeldausf√§lle im Vordergrund stehen k√∂nnen
      • Die Polydaktylie wird in der Regel fr√ľhzeitig operativ korrigiert, bei Verdacht muss gezielt nach dieser Operation gefragt werden
    • Morphologie:
      • Ophthalmoskopie: Pigmentepitheldefekte, Knochenk√∂rperchen, Gef√§√üverengung, Schie√üscheibenmakulopathie und Papillenabblassung in variabler Auspr√§gung und Verteilung
    • Funktionsdiagnostik:
      • Visus: normal oder variabel reduziert
      • Farbensehen: variable unspezifische St√∂rungen
      • Gesichtsfeld: variable Ausf√§lle in Korrelation zur Verteilung der klinisch sichtbaren Ver√§nderungen
      • Ganzfeld-ERG: variable Amplitudenreduktion, wobei sowohl die st√§bchen- als auch die zapfenabh√§ngigen Reizantworten st√§rker betroffen sein k√∂nnen
      • EOG: reduzierter bis fehlender Hellanstieg
    • Therapie:
      • keine kausale Therapie, am Auge ev. vergr√∂√üernde Sehhilfen, weiter Therapie abh√§ngig von der √ľbrigen Organbeteiligung

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    Refsum Syndrom

    • Englisch: Refsum syndrome
    • Synonym: Heredopathia atactica polyneuritiformis
    • H√§ufigkeit: extrem selten
    • Genetik:
      • Autosomal rezessiv: Mutationen in folgenden Genen: PEX1, PHYH (beide Proteine sind wichtig f√ľr den Phytans√§ure-Stoffwechsel)
    • Symptomatik:
      • Beginn meist vor dem 20. Lebensjahr
      • Retinitis pigmentosa-√§hnlich, Nachtblindheit kann das Erstsymptom sein
      • Visusminderung
    • Klinische Befunde:
      • Retinitis pigmentosa-√§hnliche Netzhautver√§nderungen
      • Periphere Neuropathien
      • Zerebell√§re Ataxie
      • Schwerh√∂rigkeit
      • Kardiale Arrhythmien
    • Funktionsdiagnostik:
      • Visus: progrediente Reduktion
      • Gesichtsfeld: Ringskotome und konzentrische Einengung
      • ERG: stark reduziert bis nicht nachweisbar unter Standardbedingungen
    • Besonderheiten:
      • Diagnostik: Phytans√§urebestimmung im Blut
      • Therapie: phytans√§urearme Di√§t, ev. Apherese-Behandlung
      • Weitere seltene Syndrome mit Netzhaut-Aderhautdystrophie und St√∂rungen im Phytans√§ure-Stoffwechsel wurden ebenfalls beschrieben

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    Andere Syndrome

    Zahlreiche weitere Syndrome und Speicherkrankheiten sind mit Netzhaut-Aderhautdystrophien assoziiert. Sie werden der Seltenheit wegen in einer sicher inkompletten √úbersicht aufgelistet (ad = autosomal dominant; ar = autosomal rezessiv; x = x-chromosomal vererbt). Diese √úbersicht wird derzeit √ľberarbeitet und erweitert.

    • Adrenoleukodystrophien (ar, x)
    • Aicardi Syndrom (nur Frauen betroffen)
    • Alagille Syndrom
      • Genetik: autosomal dominant: Mutationen im JAG1-Gen
      • Klinische Befunde;
        • Retina: Chorioretinale Atrophie
        • Multiple andere Organe betroffen
    • Alport Syndrom (ad, x)
    • Alstr√∂m Syndrom
      • Genetik: autosomal rezessiv: Mutationen im ALMS1-Gen
      • Klinische Befunde:
        • Retina: Zapfen-St√§bchendystrophie
        • Allgemein: Diabetes, Fettsucht, Kardiomyopathie
    • Arima Syndrom
    • Ataxie und Retinitis pigmentosa
      • Genetik: autosomal rezessive Retinitis pigmentosa und autosomal rezessive oder dominante Ataxie: Mutationen im TTPA-Gen
      • Klinische Befunde:
        • Retina: Retinitis pigmentosa √§hnliche Netzhautdystrophie
        • Allgemein: Ataxie
    • Ataxie, rezessiv mit Retinitis pigmentosa
      • Genetik: autosomal rezessiv, Mutationen im AXPC1-Gen
      • Klinische Befunde:
        • Retina: Retinitis pigmentosa √§hnliche Netzhautdystrophie
        • Allgemein: Ataxie
    • Ataxie, spinocerebell√§r
      • Genetik: autosomal dominant: Mutationen im SCA7-Gen
      • Klinische Befunde:
        • Retina: Makuladystrophie oder Zapfen-St√§bchendystrophie
        • Allgemein: Ataxie
    • Batten Syndrom = Ceroid-Lipofuszinose 3 (ar)
      • Genetik: autosomal rezessiv, Mutationen im CLN3-Gen
      • Klinische Befunde:
        • juveniler Beginn
        • Retina: generalisierte Dystrophie mit Pigmentierungen
        • Zerebral: sp√§tere mentale Retardierung
    • Ceroid-Lipofuszinosen (ar) , andere
    • Cockayne Syndrom (ar)
    • Cohen Syndrom (ar)
    • Diffuse mesangiale Sklerose
    • Flynn-Aird Syndrom (ad)
    • Galactosialidose
    • Hallervorden-Spatz Syndrom (ar)
    • Hallgren Syndrom (ar)
    • Homozystinurie (ar)
    • Hooft Syndrom (ar)
    • Hyperoxalurie (ar)
    • Infantile Osteopetrose (ar)
    • Jeune Syndrom (ar)
    • Joubert Syndrom (ar)
    • Kjellin Syndrom (ar)
    • Kniest Syndrom (ad)
    • Knobloch Syndrom (ar)
    • Leigh Syndrom (m: MTATP6)
    • Makuladystrophie mit Typ 2 Diabetes und Taubheit (m: MTTL1)
    • Makuladystrophie mit fr√ľhem Haarverlust (ar: Mutationen im CDH3-Gen)
    • Mucolipidosen
    • Mukopolysaccharidosen (ar, x)
    • Myotone Dystrophie Curshmann-Steinert (ad)
    • Olivopontocerebell√§re Atrophie (ad)
    • Optikusatrophie mit Taubheit und Dystonie (x: Mutationen im TIMM8A-Gen)
    • Optikusatrophie mit Ataxie
      • Genetik: autosomal rezessiv, Mutationen im OPA3-Gen
      • Klinische Befunde:
        • Auge: Optikusatrophie
        • Ataxie
        • 3-Methylglutaconic Azidurie
    • Pseudoxanthoma elasticum
      • Genetik: autosomal rezessiv oder dominant: Mutationen im ABCC6-Gen (60-80%)
      • Klinische Befunde: Abnormalit√§ten an Haut, Bruch Membran und Arterienw√§nden
    • Renal-Kolobom Syndrom
      • Genetik: autosomal dominant: Mutationen im PAX2-Gen
      • Klinische Befunde:
        • Fehlbildungen am Auge: Kolobome
        • Fehlbildungen der Niere
    • Retinitis pigmentosa mit Myopathie (x: Mutationen im PGK1-Gen)
    • Retinitis pigmentosa mit neurologischen und Entwicklungsst√∂rungen (m: MTATP6)
    • Retinitis pigmentosa mit progressivem H√∂rverlust (m: MTTS2)
    • Ring Chromosom 17 mit gefleckter Retina
    • Saldino-Mainzer Syndrom
    • Sj√∂gren-Larsson Syndrom (ar)
    • Sphingolipidosen (ar)
    • Senior-Loken Syndrom (ar)
    • Trichomegalie, Netzhaut-Aderhautdystrophie und Wachstumsst√∂rung (ar)
    • Werner Syndrom (ar)
    • Wolfram Syndrom
      • Genetik: autosomal rezessiv: Mutationen im WFS1-Gen; weitere Genlokalisation: WFS2
      • Klinische Befunde:
        • Retina: Optikusatrophie
        • Allgemein: Diabetes, Taubheit
        • Besonderheit: ein H√∂rverlust f√ľr niedrige Frequenzen ohne schwere Taubheit kann dominant vererbt werden (WFS1-Gen)
    • Zellweger Syndrom (ar)
    • Zystinose (ar)

  11. Stationäre Netzhautfunktionsstörungen
  12. Hereditäre vaskuläre Netzhauterkrankungen
  13. Hereditäre Optikusatrophien
  14. Altersabhängige Makuladegeneration (in Vorbereitung)
  15. Differenzialdiagnosen zu Netzhaut-Aderhautdystrophien
  16. Hinweise zu Entstehung und Hintergrund des Textes
  17. Index der Krankheitsbegriffe